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POEMS综合征1例诊疗体会

 聊城市光明医院神经内科 程桂芝 张立平 云雪 李茂才

临床资料:患者男性,69岁。因“腰痛、四肢疼痛、双下肢无力2月,加重伴四肢活动不灵5天”来我院就诊。患者近半年来反复出现感冒,2月前再次感冒,随后出现腰痛、四肢疼痛、双下肢无力,在家口服药物治疗,症状稍有好转。5天前出现上述症状再次加重,并伴有双侧肩胛骨疼痛,四肢活动不灵,行走困难,至当地医院就诊,电子胃镜示:慢性浅表性胃炎、十二指肠球炎;腰椎间盘CT示L4/5椎间盘膨出并突出,血常规示WBC7.4×109/L Gran4.3×109/L RBC2.38×1012/L HGB78g/L;血生化ALT49U/L TBIL7.3umol/L BUN16.6mmol/L UA595 umol/L CREA443 umol/L。对症治疗症状无好转来我院住院。既往体健,近期无腹泻、黑便、发热、咳嗽等病史。入院查体:T36.5℃ P72次/分 BP140/90mmHg神志清,精神可。皮肤粘膜无异常,浅表淋巴结无肿大。瞳孔等大形圆,对光反应灵敏,面瘫征阴性,伸舌居中,颈无抵抗。双肺无啰音,心率72次/分,律齐,无病理性杂音。腹软,肝脾肋下未触及,肠鸣音正常。肾区无扣痛,下肢无水肿,四肢肌力上肢约Ⅲ+级,下肢肌力Ⅱ级,膝腱反射减弱,深浅感觉无异常,病理反射未引出。入院后辅助检查:BUN波动在16.6~18.1 mmol/L,CREA波动在355 umol/L左右,UA波动在673 umol/L左右,BMG12.5mg/L,血糖6.81mmol/L,肝功转氨酶稍高于正常,HGB波动在74~82g/L,尿常规:蛋白质++,隐血2+,尿本周蛋白(+);免疫功能:IgG379.9mg/dl,IgA13.4 mg/dl,IgM23.9 mg/dl,C3 68.7 mg/dl均低于正常,CSF:清晰透明,蛋白阴性,糖4.4 mmol/L,氯化物118.5 mmol/L,镜检:WBC2×106/L,淋巴细胞为主;心肌酶:CK348.8U/L,CKMB21.6 U/L,LDH311.8 U/L,HBDH232.5 U/L,MYO1585ng/ml;FT3 2.86pmol/L,FT418.0 pmol/L,hTSH5.75uIU /ml;彩色多普勒超生检查提示:肝下移,肝内稍强回声(血管瘤),胆囊内沉积物,右侧孤立肾、右肾弥漫性病变,少量腹水。骨髓检查:浆细胞比值明显增高,占57%,其中原、幼浆占15%,亦可见双核及多核浆细胞,提示多发性骨髓瘤。胸部、腰椎、双肩关节、骨盆X线片均未见骨质破坏,颅脑CT轻度脑白质疏松。入院后给予抗感染、营养神经、减少氮吸收、肾上腺糖皮质激素、血浆支持治疗及对症治疗。症状曾一度好转。随着病程的延长,病情仍呈恶化趋势,并逐渐出现呼吸困难、双下肢麻木、感觉减退、凹陷性水肿,呈进行性加重。双下肢肌力达0级,肌张力降低。

讨论   POEMS综合征是一组临床罕见的病因及发病机制不清的多系统损害的一种综合征,主要表现为多系统损害症候群,出现进行性多发性周围神经病、肝脾肿大、内分泌紊乱、M蛋白增高和皮肤色素沉着,并可出现全身凹陷性水肿、胸腹水、杵状指和心力衰竭等症状。

1、命名

1958年由Crow首先描述,1968年Fukase把它作为一个独立综合征提出。1980年Bardwick PA认为该综合征的主要表现为:多发性神经病(Polygneuropathy)、脏器肿大(Organomegaly)、内分泌病(Endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)和皮肤改变(Skin-changes)。取其英文之首字母,称为POEMS综合征。另外,也有人称之为Shimpos综合征,PEP综合征,Taktsuti综合征或PASEDOO综合征。目前,较常用POEMS综合征或Crow-Fukase综合征。

2、诊断

由于本病首发症状和病程不同时期的复杂、多变的表现,容易造成误诊、漏诊。文献采用2003年Martin[1]和1984年Narkanishi等提出的诊断标准,即5项主要表现符合4项或4项以上,且多发性神经病变和M蛋白增高为必备条件,其中5项主要表现均符合者为完全型POEMS综合征,完全型和不完全型POEMS综合征的预后相似,2003年Dispenzieri等[2]分析了99例本病患者的临床表现后提出新的诊断标准:主要标准:①多发性神经病变。②单克隆浆细胞增殖性异常。次要标准:①硬化性骨病变;②Castleman病;③器官肿大(肝脾或淋巴结);④水肿(外周水肿、胸腔积液或腹水)⑤ 内分泌病变(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺)⑥皮肤改变(色素沉着、多毛、血管瘤、指甲苍白、多血症)⑦视乳头水肿。符合2条主要标准和至少1条次要标准可诊断为POEMS综合征。本例病人存在多发性神经病变和单克隆浆细胞增殖性异常、腹水、下肢水肿、脏器损害、内分泌改变,符合上述诊断标准。

3、治疗及最新进展

由于POEMS综合征是多系统疾病,发病机制未明,尚缺乏特效的治疗方法,目前以综合治疗为主。现主要采用免疫干预治疗、手术及放射治疗。伴骨髓瘤者可化疗、放疗或手术切除浆细胞瘤方法来缓解症状,但不适合非骨髓瘤患者。用肾上腺皮质激素治疗,可使部分症状缓解。使用泼尼松、环磷酰胺无效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)后,各种症状得到改善。对某些激素治疗无效者,应用血浆置换术,多发性神经病和皮肤病变可好转。血桨交换法疗法运用范围比较狭窄,该疗法费用昂贵,治疗效果维持时间比较短,一般能维持在7~15天左右,故也不是治疗本病的有效方法。

治疗最新进展:随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的"远行效应"学说被广泛接受,目前对本病的治疗方法亦在不断地探索。当前常采用的方法有如下几种:

 3.1 手术治疗和放射治疗 对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗,也可单纯放射治疗,其症状可明显缓解,甚至治愈,但有的病例可再度出现新的骨病灶,最终而导致本征相关症状复发。

      3.2 化疗 有多发性骨病变的POEMS综合征患者的治疗方案与多发性骨髓瘤相近,需多种药物联合化疗,目前普遍采用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗,包括氮芥、马利兰、强的松、瘤可宁、环磷酰胺、苯环氨酸等,也可辅以髓外照射浆细胞瘤,大部分患者的症状和体征可得以明显的改善,近期疗效明显,特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等,但长期疗效欠佳。化疗持续多久为宜,有待进一步探讨。

      3.3 自体外周血干细胞移植 Jaccard[5]对5例多发骨质破坏或骨髓浸润的POEMS综合征患者应用大剂量化疗(high-dose therapy,HDT)后再进行自体外周血干细胞移植,结果显示患者的浆细胞增殖明显受到抑制,患者的症状,包括神经病变等均有所改善。Angela等[4-7]认为外周血干细胞移植会有全血细胞反应和周围神经系统病变的改善,但是与操作过程可能相关的高病死率仍然是需要后期研究证实。Rovia等[6]认为对于免疫抑制剂不敏感的患者,应用自体造血干细胞移植的疗法,可使患者的临床症状明显改善。

      3.4 血浆置换术 沈鸣九等[8]报道1例患者经血浆置换治疗后,临床症状明显改善,血IgA水平,血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高,再次治疗后其有降低趋势,但未降至正常,临床症状再度好转。血浆置换术能在某种程度上改善症状,尤其早期治疗可获得较好的近期疗效,但其远期效果欠佳。  

  3.5 细胞因子拮抗剂 Hashiguchi等[9-13]报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异,另外VEGF源自血小板,是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识,对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景[12-13]。而如以前文献中所提及的治疗方法如紫外线照射自体血回输、球蛋白输入、自血光量子疗法等目前未见可靠的疗效报告[3-6]。

3.6中医认为POEMS综合症此病因体虚汗出,津液耗伤,筋脉失于濡养所致,中医治疗宜和营解肌、舒缓项强、通经活属。

      本病死于疾病的进展,如肺炎、周围性呼吸衰竭、中风、脓毒血症、急性髓细胞白血病与多发性骨髓瘤。生存期6月至7年。平均33月。

参考文献

[1] Martin J, Cole man PS. POEMS syndrome: a study of 25 cases and a review of the literature.JAMA,1994,12(97)543-551

[2] Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definition and long term outcome.blood,2003,101(7):2496-2506

[3] Nakanishi T.Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology, 1984,34:712-716

[4] Angela D, Kyle RA,Lacy MQ,et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood,2003,101:2496-2506

 [5] Jaccard A.High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation in POEMS syndrome.Blood,2002,99:3057-3059

 [6] Rovia M.Dramatic improment of POEMS syndrome following autologous haematopoietic cell transplantation. British Journal of Haematol,2001,115(2):373

 [7] Angela D.periphral blood stem cell transplantation(PBSCT)in patients with POEMS syndrome.Autologous transplantation,2001,98:319b

 [8] 沈鸣九.血浆置换术治疗POEMS综合征附1例报告.中国实用内科学,1994,14(2):94-95

 [9] T Hashiguchi. Highly concentrated vascular endothelial growth factor in Crow-Fukase syndrome. Muscle & nerve,2000,1051-1056

 [10] Kawano M. Autocrinc rcgulation and essential requirment of BSF-21/IL-6 for human multiple myeloma.Nature,1988,83:322

 [11] Martin Soubrier. Growth factor and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome. American Journal of Kidney Diseases,1999,34:633-638

 [12] Gherardi RK. Overproduction inflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood,1996,87:1458-1465

 [13] Soubrier M. Growth factors in POEMS syndrome: evidence for a marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arhritis Rheum,1997,40:786-787


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